Biyoteknoloji

Biyolojik İlaçlar

Biyolojik ilaçlar, etkin maddesi kimyasal sentezler yoluyla değil; biyolojik bir kaynaktan üretilen veya ekstre edilen ürünlerdir. Üretim süreçleri boyunca bir dizi fizikokimyasal-biyolojik test ile karakterizasyon çalışmaları yapılıp kalite özellikleri bakımından takip edilmelidir. Bu ürünler;

• İmmünolojik ürünler
• Kan ürünleri
• Rekombinant DNA teknolojisi ile prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde, transforme memeli hücreleri de dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif proteinlerdeki kodlayan genlerin kontrollü ekspresyonu, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler,
• İleri tıbbi tedavi ürünleri
• Etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği reaktifler; kültür ortamı, dana fetüs serumu, katkı maddeleri, kromatografi vb.

Biyoteknolojik İlaçlar
Ürünün protein olduğu durumda, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak hedef ürünü üretecek canlı organizmalardan (bakteri, memeli hücre vb.) bankalar oluşturulmaktadır. Bunun için ilk adım; istenen rekombinant proteini kodlayacak DNA diziliminin (gen), bu ürünü üretmesi istenen uygun organizmaya yerleştirilmesi işlemidir. İşlem sonunda bünyesinde istenen geni bulunduran birçok hücrenin olduğu havuz elde edilmektedir. Hedeflenen ürün kalitesi ve üretim kapasitesi göz önünde bulundurularak, burada bulunan hücrelerden en iyisi seçilir. Seçilen hücre çoğaltılarak üretimde kullanılmak üzere uygun soğuk koşullarda (<-70 C° gibi) depolanır. Bu hücreler artık o ürün için özel hazırlanmış hücre bankalarıdır. Bilinen herhangi bir patojeni içermemesi, proteini kararlı olarak ve seri üretime uygun miktarlarda salgılayabilen özelliklerde olması gerekmektedir.

Protein üretimi, donmuş halde depolanan hücrelerin eritilmesi ve uygun besiyeri ve ortam koşullarında büyütülmesi ile başlar. Hücrelerin farklı üretim ölçeklerinde büyütülmesi ile elde edilen kültürler, çeşitli ayırma metotları kullanılarak saflaştırılmaktadır. Hücre bankalarından hareketle elde edilen saf proteinin geçtiği süreçler biyolojik süreçler (bioprocess) olarak adlandırılmaktadır. Formülasyon işlemleri tamamlanan ürünlerin aseptik koşullarda uygun ambalajlara (şırınga, kartuş, flakon vb.) dolumları ile bitmiş ürün haline getirilmeleri sağlanmaktadır.

Biyobenzer İlaçlar
Biyobenzer ilaç, ruhsatlandırılmış bir biyolojik ilaca (referans ilaç) benzerlik gösteren ilaçtır. Referans biyolojik ilacın patent süresi dolduktan sonra üretilen bir benzeridir. Bir biyobenzer ürünün, referans ürün ile benzerliği yapılan çeşitli çalışmalardan elde edilen karşılaştırmalı kalite, klinik dışı ve klinik veriler ile gösterilmelidir.

Biyobenzer bir ilacın geliştirilmesi, etkin maddelerinin daha kompleks olmasından dolayı jenerik ilaçlara göre daha maliyetli olmakta ve daha fazla zaman almaktadır. Bir biyobenzer ilacın, referans biyolojik ilaç ile benzer olduğunun gösterilmesi sağlık otoriteleri (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, FDA, EMA vb.) tarafından incelenmektedir. Karşılaştırılabilirlik çalışmaları; biyobenzer ürünün kalitesinin, etkililiğinin ve güvenliliğinin referans/orijinal ürün ile benzer olduğunu gösterebilmelidir. Bu nedenle biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte aynı hastalığı tedavi etmek amacıyla kullanılır.

Arven Biyoteknoloji
Toksöz grup 2007 yılında biyolojik ilaç üretimine yönelik yatırımlarına başlamıştır. Arven İlaç, Türkiye’de biyobenzer ürün geliştirme konusunda deneyimli, yüksek lisans ve doktora derecesine sahip kalifiye araştırmacıları ve personeli ile her geçen gün zenginleşen biyobenzer ürün geliştirme alt yapısı ve üretim kapasitesi ile toplum sağlığına hizmet etmek için çalışmalarını sürdürmektedir. Toksöz grubun, bu konudaki yatırımlarının başında gelen Kırklareli Organize Sanayi Bölgesi’nde 28000 metrekare kapalı alana sahip Arven İlaç için yüksek teknoloji ürünleri üretim tesisine yönelik çalışmaları hızla devam etmektedir.

Kanser, otoimmün hastalıklar gibi konvansiyonel ilaçlarla tedavinin tam mümkün olmadığı durumlarda kullanılan biyolojik ilaçlar pahalı ilaçlardır. Gerek hastaya gerekse de sağlık sistemlerine ekonomik bir yük getirmektedirler. Bu yüzden tedavide bir alternatif oluşturabilecek biyobenzerlerinin ülkemizde üretilmesi önem kazanmaktadır. Pahalı biyolojik ilaçların biyobenzerlerinin, otoritelerin istediği kalite seviyesinde üretilerek toplum sağlığına sunulması firmamızın en büyük hedefidir. Ülkemizde ilgili bölümlerden mezun olmuş (Moleküler Biyoloji ve Genetik, Biyoloji, Biyomühendislik gibi) gençlerin bu hedef için istihdam edilmesi de ülkemiz için önemli bir kazançtır.

Biyobenzer geliştirme sürecinde Dünya Sağlık Örgütü, Avrupa İlaç Kurumu ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından yayımlanan kılavuzlar takip edilmektedir. Bu kılavuzlar biyobenzer ürünün geçirmesi gereken gelişim sürecini göstermekte ve uluslararası platformda altın referans olarak kabul edilmektedirler. Arven İlaç için “Ürün, süreçtir.” yaklaşımı ve bu süreç sırasında kalitenin önemi esastır. Arven İlaç, uluslararası kılavuzlarda tavsiye edilen yapısal ve fonksiyonel analizlerin çok büyük bir kısmını mevcut alt yapısı ve ilgili alandaki uzmanları ile yapmaktadır. Üretim yöntemlerinin ticari boyutlara ürün kalitesinden ödün verilmeden ulaştırılması da geliştirme sürecinin en kritik adımı olup Arven İlaç’ın toplum sağlığı adına üstlendiği önemli bir görevidir.

Referanslar

1. Biyobenzer Tıbbi ürünlere ilişkin kılavuz. T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
http://www.iegm.gov.tr/Detail.aspx?mode=1&pages=PortalAdmin/Uploads/UnitPages/UDPDSC2c49bbba-61177.htm

2. ICH Topic Q 5 D: Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003280.pdf

3. ICH Topic Q 5 A (R1): Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002801.pdf

4. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf

5. European Medicines Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf

6. European Medicines Agency. Similar biological medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance: quality issues.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/06/WC500167838.pdf

7. European Medicines Agency. Similar biological medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf

8. FDA Guidance for Industry; Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf

9. FDA Guidance for Industry; Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291134.pdf

10. FDA Guidance for Industry; Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM397017.pdf

11. Biyobenzerler. Alper B. İSKİT XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi
http://www.thd.org.tr/thdData/Books/547/biyobenzerler-alper-b-iskit.pdf

12. Biosimilar competition: lessons from Europe. Henry Grabowski, Rahul Guha and Maria Salgado, Nature Reviews, Drug Discovery 2014 (13) 99-100